Come agiscono gli antipsicotici nel cervello

nuova scoperta su come i farmaci modulano il cervello nella schizofrenia potrebbe portare a trattamenti

I farmaci antipsicotici – usati per trattare milioni di persone negli Stati Uniti con schizofrenia – hanno molti effetti collaterali spiacevoli. Inoltre, i farmaci non sono efficaci per molte persone. C'è un urgente bisogno di sviluppare farmaci migliori.

Una nuova scoperta degli scienziati della Northwestern Medicine, pubblicata su Nature Neuroscience , fornisce una nuova strada per sviluppare farmaci più efficaci per trattare i sintomi debilitanti della schizofrenia. Tradizionalmente, i ricercatori hanno esaminato i candidati farmaci antipsicotici valutando i loro effetti sul comportamento dei topi, ma l'approccio utilizzato da un laboratorio della Northwestern ha superato questi approcci tradizionali in termini di previsione dell'efficacia nei pazienti.

Lo studio ha scoperto che I farmaci antipsicotici – che inibiscono la dopamina iperattiva che causa i sintomi della schizofrenia – interagiscono con un neurone completamente diverso da quello che gli scienziati credevano inizialmente.

"Questa è una scoperta fondamentale che rivede completamente la nostra comprensione delle basi neurali della psicosi e traccia un nuovo percorso per lo sviluppo di nuovi trattamenti per essa", ha detto il ricercatore principale Jones Parker, PhD, assistente professore di Neuroscienze. "Apre nuove opzioni per sviluppare farmaci che hanno meno effetti collaterali avversi rispetto a quelli attuali".

Gli individui con schizofrenia hanno livelli aumentati di dopamina in una regione del cervello chiamata striato. Questa regione ha due tipi principali di cellule cerebrali specializzate chiamate neuroni: quelle che hanno recettori della dopamina D1 e quelle che hanno recettori della dopamina D2.

I recettori sui neuroni sono come serrature in attesa della chiave che li accende. Immaginate due popolazioni di neuroni, una che esprime serrature chiamate recettori D1 e l'altra chiamata recettori D2. La dopamina è una chiave per entrambi i recettori, ma gli antipsicotici bloccano solo i blocchi del recettore D2. Pertanto, gli esperti hanno ipotizzato che questi farmaci agiscano preferenzialmente sui neuroni che esprimono i blocchi del recettore D2. Ma, in realtà, erano le altre cellule cerebrali – quelle vicine nello striato con recettori D1 – che rispondevano ai farmaci antipsicotici in un modo che prediceva l'effetto clinico.

"Il dogma è stato che i farmaci antipsicotici influenzano preferenzialmente i neuroni striatali che esprimono i recettori della dopamina D2", ha detto Parker. "Tuttavia, quando il nostro team ha testato questa idea, abbiamo scoperto che il modo in cui un farmaco influenza l'attività dei neuroni striatali che esprimono il recettore D2 ha poca influenza sul fatto che sia antipsicotico negli esseri umani. Invece, l'effetto di un farmaco sull'altro tipo di neurone striatale, quello che esprime i recettori della dopamina D1, è più predittivo del fatto che funzionino effettivamente".

La schizofrenia è un disturbo cerebrale debilitante che colpisce circa 1 persona su 100 (più di 2,5 milioni di persone negli Stati Uniti). Mentre gli antipsicotici esistenti sono efficaci per i sintomi caratteristici della schizofrenia, come allucinazioni e deliri, sono inefficaci per gli altri sintomi della schizofrenia, come i deficit nelle funzioni cognitive e sociali.

Gli attuali antipsicotici sono completamente inefficaci in oltre il 30% dei pazienti con schizofrenia resistente al trattamento (più di 750.000 persone negli Stati Uniti). L'uso di questi farmaci è limitato anche dai loro effetti avversi, tra cui discinesia tardiva (movimenti incontrollabili del corpo) e parkinsonismo (rigidità, tremori e lentezza dei movimenti).

Il nuovo studio per la prima volta ha determinato come i farmaci antipsicotici modulano la regione del cervello che si ritiene causi la psicosi negli animali viventi.

"Il nostro studio ha messo in luce la nostra mancanza di comprensione per come funzionano questi farmaci e ha scoperto nuove strategie terapeutiche per lo sviluppo di antipsicotici più efficaci", ha detto Parker.

Altri autori della Northwestern includono il primo autore Seongsik Yun, PhD; Ben Yang, PhD; Justin Anair; Madison Martin; Stefan Fleps; Arin Pamukcu, PhD; Nai-Hsing Yeh; Anis Contractor, PhD, professore di neuroscienze Wendell Krieg; e Ann Kennedy, PhD, assistente professore di Neuroscienze.

La ricerca è stata sostenuta dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke grant R01NS122840 e dal National Institute of Mental Health grant K01MH11313201, entrambi del National Institutes of Health e della Whitehall Foundation.