Come funzionano le cellule T

Globuli bianchi del sistema immunitario

Le cellule T sono uno dei tipi importanti di globuli bianchi del sistema immunitario e svolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria adattativa. Le cellule T possono essere distinte dagli altri linfociti per la presenza di un recettore delle cellule T (TCR) sulla loro superficie cellulare.

Le cellule T nascono da cellule staminali ematopoietiche, ^[1] che si trovano nel midollo osseo. Le cellule T in via di sviluppo migrano quindi verso la ghiandola del timo per svilupparsi (o maturare). Le cellule T derivano il loro nome dal timo. ^{[2] [3]} Dopo la migrazione al timo, le cellule precursori maturano in diversi tipi distinti di cellule T. La differenziazione delle cellule T continua anche dopo che hanno lasciato il timo. Gruppi di sottotipi di cellule T specifici e differenziati hanno una varietà di funzioni importanti nel controllo e nella formazione della risposta immunitaria.

Una di queste funzioni è la morte cellulare immuno-mediata, ed è svolta da due sottotipi principali: CD8 ⁺ "killer" (citotossico) e CD4 ⁺ cellule T "helper". (Questi prendono il nome dalla presenza delle proteine della superficie cellulare CD8 o CD4.) Le cellule T CD8+, note anche come "cellule T killer", sono citotossiche: ciò significa che sono in grado di uccidere direttamente le cellule infettate dal virus, così come le cellule tumorali. Le cellule T CD8 ⁺ sono anche in grado di utilizzare piccole proteine di segnalazione, note come citochine, per reclutare altri tipi di cellule quando montano una risposta immunitaria. Una diversa popolazione di cellule T, le cellule T CD4 ⁺, funzionano come "cellule helper". A differenza delle cellule T killer CD8 ⁺, le cellule T helper CD4 ⁺ ( _H ) funzionano attivando ulteriormente le cellule B di memoria e le cellule T citotossiche, il che porta a una risposta immunitaria più ampia. La risposta immunitaria adattativa specifica regolata dalla T _{La cellula H} dipende dal suo sottotipo (come T-helper1, T-helper2, T-helper17, cellula T regolatoria), ^[4] che si distingue per i tipi di citochine che secernono. ^[2]

Le cellule T regolatorie sono un'altra popolazione distinta di cellule T che forniscono il meccanismo critico della tolleranza, per cui le cellule immunitarie sono in grado di distinguere le cellule invasive da quelle "self". Ciò impedisce alle cellule immunitarie di reagire in modo inappropriato contro le proprie cellule, nota come risposta "autoimmune". Per questo motivo, queste cellule T regolatorie sono state anche chiamate cellule T "soppressori". Queste stesse cellule T regolatorie possono anche essere cooptate dalle cellule tumorali per prevenire il riconoscimento e una risposta immunitaria contro le cellule tumorali.

Sviluppo Origine, sviluppo precoce e migrazione verso il timo

Tutte le cellule T originano da c-kit ⁺ Sca1 ⁺ ematopoietico cellule staminali (HSC) che risiedono nel midollo osseo. In alcuni casi, l'origine potrebbe essere il fegato fetale durante lo sviluppo embrionale. Le HSC si differenziano quindi in progenitori multipotenti (MPP) che conservano il potenziale per diventare sia cellule mieloidi che linfoidi. Il processo di differenziazione procede quindi verso un progenitore linfoide comune (CLP), che può differenziarsi solo in cellule T, B o NK. ^[5] Queste cellule CLP migrano quindi attraverso il sangue verso il timo, dove si innestano:. D'ora in poi sono conosciuti come timociti, lo stadio immaturo di una cellula T.

Le prime cellule che sono arrivate nel timo sono comunemente definite double-negative , poiché non esprimono né il co-recettore CD4 né quello CD8. Le cellule CLP appena arrivate sono cellule CD4 ⁻ CD8 ⁻ CD44 ⁺ CD25 ⁻ ckit ⁺ e sono chiamate cellule progenitrici del timo precoce (ETP). ^[6] Questi le cellule subiranno quindi un ciclo di divisione e sottoregolazione del c-kit e saranno chiamate cellule doppie negative ( DN1). Per diventare cellule T, i timociti devono subire più stadi DN, nonché selezione positiva e selezione negativa.

I timociti doppi negativi possono essere identificati dall'espressione superficiale di CD2, CD5 e CD7. Sempre durante le fasi doppie negative, l'espressione di CD34 si interrompe e CD1 viene espresso. L'espressione di CD4 e CD8 li rende doppi positivi e matura in cellule CD4 ⁺ o CD8 ⁺.

Un

passaggio critico nella maturazione delle cellule T è la creazione di un recettore funzionale delle cellule T (TCR). Ogni cellula T matura conterrà infine un TCR unico che reagisce a un modello casuale, consentendo al sistema immunitario di riconoscere molti tipi diversi di agenti patogeni. Questo processo è essenziale per sviluppare l'immunità alle minacce che il sistema immunitario non ha mai incontrato prima, poiché a causa della variazione casuale ci sarà sempre almeno un TCR per abbinare qualsiasi nuovo agente patogeno.

Un timocita può diventare una cellula T attiva solo quando sopravvive al processo di sviluppo di un TCR funzionale. Il TCR è costituito da due componenti principali, le catene alfa e beta. Entrambi contengono elementi casuali progettati per produrre un'ampia varietà di TCR diversi, ma a causa di questa enorme varietà devono essere testati per assicurarsi che funzionino del tutto. In primo luogo, i timociti tentano di creare una catena beta funzionale, testandola contro una catena alfa "finta". Quindi tentano di creare una catena alfa funzionale. Una volta che un TCR funzionante è stato prodotto, le cellule devono quindi verificare se il loro TCR identificherà correttamente le minacce e, per fare ciò, è necessario riconoscere il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) del corpo in un processo noto come selezione positiva. Il timocita deve inoltre garantire che Non reagisce negativamente agli antigeni "self", chiamata selezione negativa. Se sia la selezione positiva che quella negativa hanno successo, il TCR diventa pienamente operativo e il timocita diventa una cellula T.

Selezione della catena β TCR

Allo stadio DN2 (CD44 ⁺ CD25 ⁺ ), le cellule sovraregolano i geni di ricombinazione RAG1 e RAG2 e riarrangiano il locus TCRβ, combinando la ricombinazione V-D-J e i geni della regione costante nel tentativo di creare una catena TCRβ funzionale. Man mano che il timocita in via di sviluppo progredisce fino allo stadio DN3 (CD44 ⁻ CD25 ⁺ ), il timocita esprime una catena α invariante chiamata pre-Tα insieme al gene TCRβ. Se la catena β riarrangiata si accoppia con la catena α invariante, vengono prodotti segnali che cessano il riarrangiamento della catena β (e silenziano l'allele alternativo). ^[7] Sebbene questi segnali richiedano il pre-TCR sulla superficie cellulare, sono indipendenti dal legame del ligando con il pre-TCR. Se le catene si accoppiano con successo, si forma un pre-TCR e la cellula sottoregola CD25 e viene definita una cellula DN4 (CD25 ⁻ CD44 ⁻ ). Queste cellule subiscono quindi un ciclo di proliferazione e iniziano a riorganizzare il locus TCRα durante la fase di doppio positivo.

Selezione positiva

Il processo di selezione positiva dura da 3 a 4 giorni e si verifica nella corteccia timica. ^[8] I timociti doppi positivi (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ) migrano in profondità nella corteccia timica, dove vengono presentati con auto-antigeni. Questi autoantigeni sono espressi dalle cellule epiteliali corticali timiche sulle molecole MHC, che risiedono sulla superficie delle cellule epiteliali corticali. Solo i timociti che interagiscono bene con MHC-I o MHC-II riceveranno un "segnale di sopravvivenza" vitale, mentre quelli che non possono interagire abbastanza fortemente non riceveranno segnale e muore per negligenza. Questo processo garantisce che i timociti sopravvissuti avranno una "affinità MHC", il che significa che mostreranno una maggiore affinità di legame per specifici alleli MHC in quell'organismo. ^[9] La stragrande maggioranza dei timociti in via di sviluppo non passa la selezione positiva e muore durante questo processo. ^[10]

Il destino di un timocita è determinato durante la selezione positiva. Le cellule doppie positive (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ) che interagiscono bene con le molecole MHC di classe II diventeranno cellule "helper" CD4 ⁺ , mentre i timociti che interagiscono bene con le molecole MHC di classe I maturano in cellule "killer" CD8 ⁺ . Un timocita diventa una cellula CD4⁺ sottoregolando l'espressione dei suoi recettori di superficie cellulare CD8. Se la cellula non perde il suo segnale, continuerà a sottoregolare CD8 e diventerà un CD4 ⁺ , entrambi Le cellule CD8^{+ e} CD4⁺ sono ora singole cellule positive. ^[11]

Questo processo non filtra i timociti che possono causare autoimmunità. Le cellule potenzialmente autoimmuni vengono rimosse mediante il seguente processo di selezione negativa, che avviene nel midollo timico.

Selezione negativa

La selezione negativa rimuove i timociti che sono in grado di legarsi fortemente con le molecole MHC "self". I timociti che sopravvivono alla selezione positiva migrano verso il confine della corteccia e del midollo nel timo. Mentre si trovano nel midollo, si presentano nuovamente con un autoantigene presentato sul complesso MHC delle cellule epiteliali timomidollari midollari (mTEC). ^[12] Gli mTEC devono essere autoimmuni regolatori positivi (AIRE ⁺ ) per esprimere correttamente gli antigeni tessuto-specifici sui loro peptidi MHC di classe I. Alcuni mTEC sono fagocitati dal dendritico timico cellule; questo le rende cellule presentanti l'antigene AIRE ⁽ APC), consentendo la presentazione di autoantigeni su molecole MHC di classe II ^{(le cellule} CD4+ selezionate positivamente devono interagire con queste molecole MHC di classe II, quindi le APC, che possiedono MHC di classe II, devono essere presenti per la selezione negativa delle cellule T CD4 ⁺). I timociti che interagiscono troppo fortemente con l'autoantigene ricevono un segnale apoptotico che porta alla morte cellulare. Tuttavia, alcune di queste cellule vengono selezionate per diventare cellule Treg. Le cellule rimanenti escono dal timo come cellule T native mature, note anche come emigranti timici recenti. ^[13] Questo processo è una componente importante della tolleranza centrale e serve a prevenire la formazione di cellule T autoreattive che sono in grado di indurre malattie autoimmuni nell'ospite.

La

β-selezione è il primo punto di controllo, dove i timociti che sono in grado di formare un pre-TCR funzionale (con una catena alfa invariante e una catena beta funzionale) sono autorizzati a continuare lo sviluppo nel timo. Successivamente, la selezione positiva verifica che i timociti abbiano riorganizzato con successo il loro locus TCRα e siano in grado di riconoscere le molecole MHC con affinità appropriata. La selezione negativa nel midollo elimina quindi i timociti che si legano troppo fortemente agli autoantigeni espressi sulle molecole MHC. Questi processi di selezione consentono la tolleranza di sé da parte del sistema immunitario. Le tipiche cellule T naive che lasciano il timo (attraverso la giunzione corticommidollare) sono autolimitanti, autotolleranti e single positive.

Circa

il 98% dei timociti muore durante i processi di sviluppo nel timo fallendo la selezione positiva o negativa, mentre l'altro 2% sopravvive e lascia il timo per diventare cellule T mature immunocompetenti. Il timo contribuisce con meno cellule man mano che una persona invecchia. Poiché il timo si riduce di circa il 3% ^[15] all'anno durante la mezza età, si verifica un corrispondente calo della produzione timica di cellule T naive, lasciando che l'espansione e la rigenerazione delle cellule T periferiche svolgano un ruolo maggiore nella protezione delle persone anziane.

Tipi di cellule T

Le cellule T sono raggruppate in una serie di sottoinsiemi in base alla loro funzione. Le cellule T CD4 e CD8 vengono selezionate nel timo, ma subiscono un'ulteriore differenziazione nella periferia in cellule specializzate che hanno funzioni diverse. I sottogruppi di cellule T sono stati inizialmente definiti in base alla funzione, ma hanno anche modelli di espressione genica o proteica associati.

Cellule T adattative convenzionali

Helper CD4 ⁺ T cells

Articolo principale: Cellule

T helper

Le cellule T helper (cellule T _H) assistono altri linfociti, tra cui la maturazione delle cellule B in plasmacellule e cellule B di memoria e l'attivazione delle cellule T citotossiche e dei macrofagi. Queste cellule sono anche conosciute come cellule T CD4 ⁺ in quanto esprimono la glicoproteina CD4 sulla loro superficie. Le cellule T helper si attivano quando vengono presentate con peptidi antigeni da molecole MHC di classe II, che sono espresse sulla superficie delle cellule presentanti l'antigene (APC). Una volta attivati, si dividono rapidamente e secernono citochine che regolano o assistono la risposta immunitaria. Queste cellule possono differenziarsi in uno dei diversi sottotipi, che hanno ruoli diversi. Le citochine dirigono le cellule T in particolari sottotipi. ^[16]

,

Tipo di cellula	Citochine prodotte Fattore	di trascrizione chiave	Ruolo nella difesa immunitaria	Malattie correlate
Th1	IFNγ, IL-2	Tbet	Producono un infiammatorio risposta, chiave per la difesa contro batteri intracellulari, virus e cancro.	SM, diabete di tipo 1
Th2	IL-4, IL-5, IL-13	GATA-3	Immunologicamente importante contro i patogeni extracellulari, come le infezioni da vermi Asma	e altre malattie allergiche
Th17	IL-17F, IL-17A, IL-22	RORγt	Difesa contro i patogeni intestinali e alle barriere mucose	SM, artrite reumatoide, psoriasi
Th9 [17] [18]	IL-9	IRF4, PU.1	Difesa contro elminti (vermi parassiti) e infiammazione allergica cellulo-dipendente	Sclerosi multipla
Tfh	IL-21, IL-4	Bcl-6	Aiuta le cellule B a produrre anticorpi	Asma e altre malattie allergiche
Th22 [19] [18]	IL-22	AHR	Patogenesi delle malattie allergiche delle vie aeree e prevalentemente antinfiammatorio	Morbo di Crohn, Artrite reumatoide, Tumori

Cellule T CD8+ citotossiche Articolo

principale: Cellule T citotossiche Cellule

T citotossiche (T _C CTL, cellule T-killer, cellule T killer) distruggono le cellule infettate da virus e le cellule tumorali e sono anche implicate nel rigetto del trapianto. Queste cellule sono definite dall'espressione della proteina CD8 sulla loro superficie cellulare. Le cellule T citotossiche riconoscono i loro bersagli legandosi a peptidi corti (8-11 amminoacidi di lunghezza) associati a molecole MHC di classe I, presenti sulla superficie di tutte le cellule nucleate. Le cellule T citotossiche producono anche le citochine chiave IL-2 e IFNγ. Queste citochine influenzano le funzioni effettrici di altre cellule, in particolare macrofagi e cellule NK.

Cellule T di memoria

Le

cellule T naïve all'antigene si espandono e si differenziano in cellule T di memoria ed effettrici dopo aver incontrato il loro antigene affine nel contesto di una molecola MHC sulla superficie di una cellula presentante l'antigene professionale (ad esempio una cellula dendritica). Affinché questo processo possa avvenire, deve essere presente un'appropriata co-stimolazione al momento dell'incontro con l'antigene. Storicamente, si pensava che le cellule T di memoria appartenessero ai sottotipi effettori o alla memoria centrale, ciascuno con il proprio insieme distintivo di marcatori di superficie cellulare (vedi sotto). ^[20] Successivamente, sono state scoperte numerose nuove popolazioni di cellule T di memoria, tra cui cellule T di memoria residenti nei tessuti (Trm), cellule TSCM di memoria staminale e cellule T di memoria virtuale. L'unico tema unificante per tutti i sottotipi di cellule T di memoria è che sono longeve e possono espandersi rapidamente fino a grandi numero di cellule T effettrici dopo la riesposizione al loro antigene affine. Con questo meccanismo forniscono al sistema immunitario "memoria" contro gli agenti patogeni incontrati in precedenza. Le cellule T di memoria possono essere CD4 ⁺ o CD8 ⁺ e di solito esprimono CD45RO. ^[21]

Sottotipi di cellule T di memoria:

• le cellule T di memoria centrale (cellule _{T CM}) esprimono CD45RO, il recettore delle chemochine CC di tipo 7 (CCR7) e la L-selectina (CD62L). Le cellule T della memoria centrale hanno anche un'espressione da intermedia ad alta di CD44. Questa sottopopolazione di memoria si trova comunemente nei linfonodi e nella circolazione periferica. (Nota: l'espressione di CD44 è solitamente utilizzata per distinguere le cellule T murine naïve da quelle di memoria).
• Le cellule T effettrici della memoria (cellule T _EM e cellule T _EMRA) esprimono CD45RO ma mancano di espressione di CCR7 e L-selectina. Hanno anche un'espressione da intermedia ad alta di CD44. Queste memorie T Le cellule mancano di recettori per l'homing dei linfonodi e si trovano quindi nella circolazione periferica e nei tessuti. ^[22] T _EMRA è l'acronimo di cellule di memoria effettrici terminalmente differenziate che riesprimono CD45RA, che è un marcatore che di solito si trova sulle cellule T naive. ^[23]
• Le cellule T di memoria residenti nei tessuti (T _RM ) occupano i tessuti (pelle, polmone, ecc.) senza ricircolare. Un marcatore della superficie cellulare che è stato associato alla T _RM è l'interno αeβ7, noto anche come CD103. ^[24]
• Le cellule T della memoria virtuale (T _VM ) differiscono dagli altri sottoinsiemi di memoria in quanto non hanno origine a seguito di un forte evento di espansione clonale. Quindi, sebbene questa popolazione nel suo complesso sia abbondante all'interno della circolazione periferica, i singoli cloni di cellule T di memoria virtuale risiedono a frequenze relativamente basse. Una teoria è che la proliferazione omeostatica dia origine a questa popolazione di cellule T. Sebbene le cellule T di memoria virtuale CD8 siano state le prime ad essere descritte, ^[25] è ora noto che esistono anche celle di memoria virtuale CD4. ^[26]

Cellule T CD4 ⁺ regolatorie

Articolo principale: Cellule T regolatorie

Le cellule T regolatorie sono fondamentali per il mantenimento della tolleranza immunologica. Il loro ruolo principale è quello di spegnere l'immunità mediata dalle cellule T verso la fine di una reazione immunitaria e di sopprimere le cellule T autoreattive che sono sfuggite al processo di selezione negativa nel timo.

Sono state descritte due classi principali di cellule T _reg CD4 ⁺: cellule T _reg FOXP3 ⁺ e cellule T _reg FOXP3 ⁻

.

Le cellule T regolatorie possono svilupparsi durante il normale sviluppo nel timo, e sono quindi note come cellule Treg timiche, oppure possono essere indotte perifericamente e sono chiamate cellule Treg di derivazione periferica. Questi due sottogruppi erano precedentemente chiamati rispettivamente "presenti in natura" e "adattivi" (o "indotti"). ^[27] Entrambi i sottogruppi richiedono l'espressione del fattore di trascrizione FOXP3 che può essere utilizzato per identificare le cellule. Le mutazioni del gene FOXP3 possono impedire lo sviluppo delle cellule T regolatorie, causando la malattia autoimmune fatale IPEX.

Diversi altri tipi di cellule T hanno attività soppressiva, ma non esprimono FOXP3 costitutivamente. Questi includono le cellule Tr1 e Th3, che si pensa abbiano origine durante una risposta immunitaria e agiscano producendo molecole soppressive. Le cellule Tr1 sono associate a IL-10 e le cellule Th3 sono associate a TGF-beta. Recentemente, le cellule Th17 sono state aggiunte a questo elenco. ^[28]

Cellule T di tipo innato

Le cellule T di tipo innato o cellule T non convenzionali rappresentano alcuni sottogruppi di cellule T che comportarsi in modo diverso nell'immunità. Innescano risposte immunitarie rapide, indipendentemente dall'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), a differenza delle loro controparti convenzionali (cellule T helper CD4 e cellule T citotossiche CD8), che dipendono dal riconoscimento di antigeni peptidici nel contesto della molecola MHC. Nel complesso, ci sono tre grandi popolazioni di cellule T non convenzionali: cellule NKT, cellule MAIT e cellule T gammadelta. Ora, i loro ruoli funzionali sono già ben consolidati nel contesto delle infezioni e del cancro. ^[29] Inoltre, questi sottogruppi di cellule T vengono tradotti in molte terapie contro tumori maligni come la leucemia, ad esempio. ^[30]

Articolo principale: Cellula T natural killer

Le

cellule T natural killer (cellule NKT - da non confondere con le cellule natural killer del sistema immunitario innato) collegano il sistema immunitario adattativo sistema immunitario innato. A differenza delle cellule T convenzionali che riconoscono gli antigeni peptidici proteici presentati dalle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), le cellule NKT riconoscono gli antigeni glicolipidici presentati da CD1d. Una volta attivate, queste cellule possono svolgere funzioni attribuite sia alle cellule T helper che a quelle citotossiche: produzione di citochine e rilascio di molecole citolitiche/che uccidono le cellule. Sono anche in grado di riconoscere ed eliminare alcune cellule tumorali e cellule infettate da virus dell'herpes. ^[31]

Articolo

principale: Cellule T invarianti associate alla mucosa

Le cellule T invarianti associate alla mucosa (MAIT) mostrano qualità innate, simili a quelle degli effettori. ^{[32] [33]} Negli esseri umani, le cellule MAIT si trovano nel sangue, nel fegato, nei polmoni e nelle mucose, difendendosi dall'attività microbica e dalle infezioni. ^[32] La classe MHC La proteina I-like, MR1, è responsabile della presentazione dei metaboliti della vitamina B prodotti battericamente alle cellule MAIT. ^{[34] [35] [36]} Dopo la presentazione dell'antigene estraneo da parte di MR1, le cellule MAIT secernono citochine pro-infiammatorie e sono in grado di lisare le cellule infettate da batteri. ^{[32] [36]} Le cellule MAIT possono anche essere attivate attraverso la segnalazione indipendente da MR1. ^[36] Oltre a possedere funzioni simili a quelle innate, questo sottogruppo di cellule T supporta la risposta immunitaria adattativa e ha un fenotipo simile alla memoria. ^[32] Inoltre, si ritiene che le cellule MAIT svolgano un ruolo nelle malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla, l'artrite e le malattie infiammatorie intestinali, ^{[37] [38],} sebbene le prove definitive debbano ancora essere pubblicate. ^{[39] [40] Articolo}

principale: Cellule T gamma delta

Le

cellule T gamma delta (cellule T γδ) rappresentano un piccolo sottoinsieme di cellule T che possiedono un γδ TCR piuttosto che l'αβ TCR sulla superficie cellulare. La maggior parte delle cellule T esprime catene αβ TCR. Questo gruppo di cellule T è molto meno comune nell'uomo e nei topi (circa il 2% delle cellule T totali) e si trova principalmente nella mucosa intestinale, all'interno di una popolazione di linfociti intraepiteliali. Nei conigli, nelle pecore e nei polli, il numero di cellule T γδ può raggiungere il 60% delle cellule T totali. Le molecole antigeniche che attivano le cellule T γδ sono ancora per lo più sconosciute. Tuttavia, le cellule T γδ non sono limitate all'MHC e sembrano essere in grado di riconoscere intere proteine piuttosto che richiedere che i peptidi siano presentati dalle molecole MHC sulle APC. Alcune cellule T γδ murine riconoscono molecole MHC di classe IB. Cellule T γδ umane che utilizzano i geni Vγ9 e Vδ2 i frammenti costituiscono la principale popolazione di cellule T γδ nel sangue periferico. Queste cellule sono uniche in quanto rispondono in modo specifico e rapido a una serie di precursori isoprenoidi fosforilati non peptidici, chiamati collettivamente fosfoantigeni, che sono prodotti praticamente da tutte le cellule viventi. I fosfoantigeni più comuni provenienti da cellule animali e umane (comprese le cellule tumorali) sono l'isopentenil pirofosfato (IPP) e il suo isomero dimetilallil pirofosfato (DMPP). Molti microbi producono il composto attivo idrossi-DMAPP (HMB-PP) e i corrispondenti coniugati mononucleotidici, oltre a IPP e DMAPP. Le cellule vegetali producono entrambi i tipi di fosfoantigeni. I farmaci che attivano le cellule T Vγ9/Vδ2 umane comprendono fosfoantigeni sintetici e amminobisfosfonati, che sovraregolano l'IPP/DMAPP endogena.

Attivazione

Vedi anche: Recettore delle cellule T § Via di

segnalazione

Attivazione delle cellule T CD4 ⁺ avviene attraverso l'impegno simultaneo del recettore delle cellule T e di una molecola co-stimolatoria (come il CD28, o ICOS) sulla cellula T da parte del peptide del complesso maggiore di istocompatibilità (MHCII) e delle molecole co-stimolatorie sull'APC. Entrambi sono necessari per la produzione di una risposta immunitaria efficace; in assenza di co-stimolazione, la sola segnalazione del recettore delle cellule T provoca anergia. Le vie di segnalazione a valle delle molecole co-stimolatorie di solito coinvolgono la via PI3K che genera PIP3 sulla membrana plasmatica e recluta il dominio PH contenente molecole di segnalazione come PDK1 che sono essenziali per l'attivazione di PKC-θ e l'eventuale produzione di IL-2. La risposta ottimale delle cellule T CD8 ⁺ si basa sulla segnalazione CD4 ⁺. ^{[44] Le cellule} CD4+ sono utili nell'attivazione antigenica iniziale delle cellule T CD8 naive e nel sostenere le cellule T CD8+ di memoria all'indomani di un'infezione acuta. Pertanto, l'attivazione delle cellule T CD4 ⁺ può essere benefica per l'azione delle cellule T CD8 ⁺. ^{[45] [46] [47]}

Il primo segnale è fornito dal legame del recettore delle cellule T al suo peptide affine presentato su MHCII su un APC. L'MHCII è limitato alle cosiddette cellule professionali presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche, le cellule B e i macrofagi, solo per citarne alcune. I peptidi presentati alle cellule T CD8 ⁺ dalle molecole MHC di classe I sono lunghi 8-13 amminoacidi; i peptidi presentati alle cellule CD4 ⁺ dalle molecole MHC di classe II sono più lunghi, di solito 12-25 amminoacidi di lunghezza, ^[48] poiché le estremità della fessura di legame della molecola MHC di classe II sono aperte.

Il secondo segnale proviene dalla co-stimolazione, in cui i recettori di superficie sull'APC sono indotti da un numero relativamente piccolo di stimoli, di solito prodotti di agenti patogeni, ma a volte prodotti di degradazione delle cellule, come corpi necrotici o proteine da shock termico. L'unico recettore co-stimolatorio espresso costitutivamente dalle cellule T naive è il CD28, quindi la co-stimolazione per queste cellule proviene dalle proteine CD80 e CD86, che insieme costituiscono la proteina B7, (B7.1 e B7.2, rispettivamente) sull'APC. Altri recettori sono espressi dopo l'attivazione della cellula T, come OX40 e ICOS, ma questi dipendono in gran parte dal CD28 per la loro espressione. Il secondo segnale autorizza la cellula T a rispondere a un antigene. Senza di essa, la cellula T diventa anergica e diventa più difficile per essa attivarsi in futuro. Questo meccanismo impedisce risposte inappropriate all'auto-peptide, poiché gli autopeptidi di solito non vengono presentati con un'adeguata co-stimolazione. Una volta che una cellula T è stata attivata in modo appropriato (cioè ha ricevuto il segnale uno e il segnale due), altera l'espressione della sua superficie cellulare di una varietà di proteine. Marcatori di L'attivazione delle cellule T include CD69, CD71 e CD25 (anch'essi un marcatore per le cellule Treg) e HLA-DR (un marcatore dell'attivazione delle cellule T umane). L'espressione di CTLA-4 è anche up-regolata sulle cellule T attivate, che a loro volta superano quelle di CD28 per il legame con le proteine B7. Questo è un meccanismo di checkpoint per prevenire l'attivazione eccessiva della cellula T. Le cellule T attivate modificano anche il loro profilo di glicosilazione della superficie cellulare. ^[49]

Il recettore delle cellule T esiste come un complesso di diverse proteine. L'attuale recettore delle cellule T è composto da due catene peptidiche separate, prodotte dai geni alfa e beta del recettore indipendente delle cellule T ( TCRα e TCRβ ). Le altre proteine del complesso sono le proteine CD3: eterodimeri CD3εγ e CD3εδ e, soprattutto, un omodimero CD3ζ, che ha un totale di sei motivi ITAM. I motivi ITAM sul CD3ζ possono essere fosforilati da Lck e a loro volta reclutare ZAP-70. Lck e/o ZAP-70 possono anche fosforilare le tirosine su molte altre molecole, non ultime CD28, LAT e SLP-76, il che consente l'aggregazione di complessi di segnalazione attorno a queste proteine.

Il LAT fosforilato recluta SLP-76 sulla membrana, dove può quindi portare PLC-γ, VAV1, Itk e potenzialmente PI3K. PLC-γ scompone PI(4,5)P2 sul foglietto interno della membrana per creare gli intermediari attivi diacilglicerolo (DAG), inositolo-1,4,5-trisfosfato (IP3); PI3K agisce anche su PIP2, fosforilandola per produrre fosfatidlyinositolo-3,4,5-trisfosfato (PIP3). Il DAG associa e attiva alcuni PKC. La più importante nelle cellule T è PKC-θ, fondamentale per l'attivazione dei fattori di trascrizione NF-κB e AP-1. IP3 viene rilasciato dalla membrana dal PLC-γ e si diffonde rapidamente per attivare i recettori dei canali del calcio sull'ER, inducendo il rilascio di calcio nel citosol. Un basso livello di calcio nel reticolo endoplasmatico provoca il raggruppamento di STIM1 sulla membrana dell'ER e porta a attivazione dei canali CRAC della membrana cellulare che consente al calcio aggiuntivo di fluire nel citosol dallo spazio extracellulare. Questo calcio citosolico aggregato lega la calmodulina, che può quindi attivare la calcineurina. La calcineurina, a sua volta, attiva l'NFAT, che poi trasloca nel nucleo. NFAT è un fattore di trascrizione che attiva la trascrizione di un insieme di geni pleiotropici, il più notevole dei quali è l'IL-2, una citochina che promuove la proliferazione a lungo termine delle cellule T attivate.

PLC-γ può anche avviare la via NF-κB. DAG attiva PKC-θ, che poi fosforila CARMA1, facendolo dispiegare e funzionare come uno scaffold. I domini citosolici legano un adattatore BCL10 tramite domini CARD (Caspase activation and recruitment domains); che poi lega TRAF6, che è ubiquitinato in K63. ^{: 513-523 [50]} Questa forma di ubiquitinazione non porta alla degradazione delle proteine bersaglio. Piuttosto, serve a reclutare NEMO, IKKα e -β e TAB1-2/ TAK1. ^[51] TAK 1 fosforila IKK-β, che poi fosforila IκB consentendo l'ubiquitinazione di K48: porta alla degradazione proteasomiale. Rel A e p50 possono quindi entrare nel nucleo e legare l'elemento di risposta NF-κB. Questo, insieme alla segnalazione NFAT, consente l'attivazione completa del gene IL-2. ^[50]

Mentre nella maggior parte dei casi l'attivazione dipende dal riconoscimento dell'antigene nel TCR, sono state descritte vie alternative per l'attivazione. Ad esempio, è stato dimostrato che le cellule T citotossiche si attivano quando vengono prese di mira da altre cellule T CD8, portando alla tolleranza di queste ultime. ^[52]

Nella primavera del 2014, l'esperimento T-Cell Activation in Space (TCAS) è stato lanciato verso la Stazione Spaziale Internazionale durante la missione SpaceX CRS-3 per studiare come "le carenze nel sistema immunitario umano sono influenzate da un ambiente di microgravità". ^[53]

L'attivazione delle cellule T è modulata dalle specie reattive dell'ossigeno. ^[54]

Discriminazione dell'antigene

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una caratteristica unica delle cellule T è la loro capacità di discriminare tra cellule sane e anormali (ad esempio infette o cancerose) nel corpo. ^[55] Le cellule sane esprimono tipicamente un gran numero di pMHC autoderivato sulla loro superficie cellulare e, sebbene il recettore dell'antigene delle cellule T possa interagire con almeno un sottogruppo di cellule T questi auto pMHC, la cellula T generalmente ignora queste cellule sane. Tuttavia, quando queste stesse cellule contengono quantità anche minime di pMHC derivato da agenti patogeni, le cellule T sono in grado di attivarsi e avviare risposte immunitarie. La capacità delle cellule T di ignorare le cellule sane ma di rispondere quando queste stesse cellule contengono pMHC derivato da agenti patogeni (o cancro) è nota come discriminazione dell'antigene. I meccanismi molecolari che sono alla base di questo processo sono controverso. ^{[55] [56]}

Significato clinico

Carenza Articolo

principale: Carenza

di cellule T Le cause della carenza di cellule T includono linfocitopenia delle cellule T e/o difetti sulla funzione delle singole cellule T. La completa insufficienza della funzione delle cellule T può derivare da condizioni ereditarie come l'immunodeficienza combinata grave (SCID), la sindrome di Omenn e l'ipoplasia cartilagine-capelli. ^[57] Le cause di insufficienza parziale della funzione delle cellule T includono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e condizioni ereditarie come la sindrome di DiGeorge (DGS), le sindromi da rottura cromosomica (CBS) e le malattie combinate delle cellule B e delle cellule T come l'atassia-teleangectasia (AT) e la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS). ^[57]

I principali agenti patogeni preoccupanti nelle carenze delle cellule T sono intracellulari agenti patogeni, tra cui il virus dell'Herpes simplex , Mycobacterium e Listeria . ^[58] Inoltre, le infezioni fungine sono anche più comuni e gravi nelle carenze di cellule T. ^[58]

Cancro

Ulteriori informazioni: Linfoma a cellule T

Il cancro delle cellule T è definito linfoma a cellule T e rappresenta forse un caso su dieci di linfoma non-Hodgkin. ^[59] Le principali forme di linfoma a cellule T sono:

Esaurimento

L'esaurimento

delle cellule T è un termine scarsamente definito o ambiguo. ^{[60] [61]} Ci sono tre approcci alla sua definizione. ^[60] "Il primo approccio definisce principalmente come esaurite le cellule che presentano la stessa disfunzione cellulare (tipicamente, l'assenza di una risposta effettrice attesa). Il secondo approccio definisce principalmente come esaurite le cellule che vengono prodotte da una determinata causa (tipicamente, ma non necessariamente, l'esposizione cronica a un antigene). Infine, il terzo approccio definisce principalmente come esaurite le cellule che presentano gli stessi marcatori molecolari (tipicamente, la proteina di morte cellulare programmata 1 [PD-1])". ^[60]

Le cellule T disfunzionali sono caratterizzate da progressiva perdita di funzione, cambiamenti nei profili trascrizionali e espressione sostenuta di recettori inibitori. In un primo momento, le cellule perdono la loro capacità di produrre IL-2 e TNFα, che è seguita dalla perdita di un'elevata capacità proliferativa e potenziale citotossico, e alla fine porta alla loro delezione. Le cellule T esauste indicano tipicamente livelli più elevati di CD43, CD69 e recettori inibitori combinati con una minore espressione di CD62L e CD127. L'esaurimento può svilupparsi durante infezioni croniche, sepsi e cancro. ^[62] Le cellule T esauste preservano il loro esaurimento funzionale anche dopo ripetute Esposizione. ^[63]

Durante l'infezione cronica e la sepsi

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l'esaurimento delle cellule T può essere innescato da diversi fattori come l'esposizione persistente all'antigene e la mancanza di aiuto delle cellule T CD4. ^[64] L'esposizione all'antigene ha anche un effetto sul decorso dell'esaurimento perché un tempo di esposizione più lungo e una carica virale più elevata aumentano la gravità dell'esaurimento delle cellule T. Sono necessarie almeno 2-4 settimane di esposizione per stabilire l'esaurimento. ^[65] Un altro fattore in grado di indurre l'esaurimento sono i recettori inibitori tra cui la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD1), CTLA-4, la proteina di membrana delle cellule T-3 (TIM3) e la proteina 3 del gene di attivazione dei linfociti (LAG3). ^Anche le molecole solubili come le citochine IL-10 o TGF-β sono in grado di innescare l'esaurimento. ^{[68] [69]} Gli ultimi fattori noti che possono svolgere un ruolo nell'esaurimento delle cellule T sono cellule regolatorie. Le cellule Treg possono essere una fonte di IL-10 e TGF-β e quindi possono svolgere un ruolo nell'esaurimento delle cellule T. ^[70] Inoltre, l'esaurimento delle cellule T viene ripristinato dopo l'esaurimento delle cellule Treg e il blocco di PD1. ^[71] L'esaurimento delle cellule T può verificarsi anche durante la sepsi a causa della tempesta di citochine. Più tardi, dopo l'incontro settico iniziale, le citochine antinfiammatorie e le proteine pro-apoptotiche prendono il sopravvento per proteggere il corpo dai danni. La sepsi comporta anche un'elevata carica di antigene e infiammazione. In questa fase della sepsi, l'esaurimento delle cellule T aumenta. ^{[72] [73]} Attualmente ci sono studi che mirano a utilizzare i blocchi dei recettori inibitori nel trattamento della sepsi. ^{[74] [75] [76]}

Durante il trapianto

, durante l'infezione, l'esaurimento delle cellule T può svilupparsi a seguito di Esposizione all'antigene dopo il trapianto di innesto Una situazione simile si verifica con la presenza di alloantigene. ^[77] È stato dimostrato che la risposta delle cellule T diminuisce nel tempo dopo il trapianto di rene. ^[78] Questi dati suggeriscono che l'esaurimento delle cellule T svolge un ruolo importante nella tolleranza di un trapianto, principalmente attraverso la deplezione delle cellule T CD8 alloreattive. ^Diversi studi hanno dimostrato un effetto positivo dell'infezione cronica sull'accettazione del trapianto e sulla sua sopravvivenza a lungo termine mediata in parte dall'esaurimento delle cellule T. ^{[80] [81] [82]} È stato anche dimostrato che l'esaurimento delle cellule T riceventi fornisce condizioni sufficienti per il trasferimento delle cellule NK. ^[83] Mentre ci sono dati che dimostrano che l'induzione dell'esaurimento delle cellule T può essere utile per il trapianto, comporta anche degli svantaggi, tra i quali si può contare un aumento del numero di infezioni e il rischio di sviluppo del tumore. ^[84]

Vedi

anche: Immunosenescenza

Durante il cancro L'esaurimento delle cellule T svolge un ruolo nella protezione del tumore. Secondo la ricerca, alcune cellule associate al cancro, così come le stesse cellule tumorali, possono indurre attivamente l'esaurimento delle cellule T nel sito del tumore. L'esaurimento delle cellule T può anche svolgere un ruolo nelle recidive del cancro, come è stato dimostrato sulla leucemia. ^[88] Alcuni studi hanno suggerito che è possibile prevedere la recidiva della leucemia sulla base dell'espressione dei recettori inibitori PD-1 e TIM-3 da parte delle cellule T. ^[89] Molti esperimenti e studi clinici si sono concentrati sui bloccanti dei checkpoint immunitari nella terapia del cancro, con alcuni di questi approvati come terapie valide che sono ora in uso clinico. ^[90] I recettori inibitori bersaglio di quelli le procedure mediche sono vitali nell'esaurimento delle cellule T e il loro blocco può invertire questi cambiamenti. ^[91]

Vedi anche

Riferimenti