Quanto velocemente si diffonde il cancro metastatico

dell'NCI

È probabile che molti tumori del colon-retto si siano diffusi dal sito in cui si sono formati per la prima volta ad altre parti del corpo molto prima che il tumore originale possa essere rilevato dagli attuali test di screening, suggeriscono i risultati di nuovi studi.

La maggior parte dei ricercatori sul cancro ha ipotizzato che la diffusione, o metastasi, dei tumori si verifica in genere più tardi nel processo patologico. L'idea generale è stata che man mano che i tumori crescono e le cellule tumorali accumulano sempre più cambiamenti genetici, o mutazioni, alcune cellule acquisiscono la capacità di spostarsi dal tumore primario nel flusso sanguigno o nel sistema linfatico, di migrare in una posizione distante nel corpo e di crescere in tumori nella nuova posizione.

Ma non è quello che Christina Curtis, Ph.D., della Stanford University School of Medicine, e il suo team hanno scoperto. Piuttosto, la loro analisi genomica di entrambi I tumori del colon-retto originali o primari e i tumori metastatici degli stessi pazienti, insieme a simulazioni al computer, li hanno portati a concludere che il cancro del colon-retto  può diffondersi molto presto dopo che il tumore originale si è sviluppato e forse anni prima che la malattia venga diagnosticata.

I loro risultati, pubblicati il 17 giugno su Nature Genetics , aprono una finestra per la diagnosi molto precoce del cancro del colon-retto metastatico e potrebbero eventualmente aiutare i medici a identificare quei pazienti che necessitano di trattamenti sistemici più aggressivi, come la chemioterapia somministrata dopo la rimozione chirurgica del tumore, ha detto il dottor Curtis.

I trattamenti che mirano specificamente ai tumori metastatici non esistono ancora. ha detto Nancy Boudreau, Ph.D., capo del Tumor Metastasis Branch nella Divisione di Biologia del Cancro dell'NCI. Il cancro metastatico è notoriamente difficile da trattare e le metastasi sono responsabili della maggior parte dei decessi correlati al cancro.

Lo studio finanziato dall'NCI è significativo, Il dottor Boudreau ha detto, perché "dimostra, per la prima volta nei pazienti, che alcune cellule tumorali sono in grado di metastatizzare fin dall'inizio". E le nuove scoperte possono fornire indizi su come indirizzare ed eliminare tali cellule nel flusso sanguigno, ha detto.

Costruire un albero genealogico per il cancro colorettale metastatico

"C'è stato un dibattito di lunga data su quando si verificano le metastasi", ha detto il dottor Curtis. Studiare il processo metastatico negli esseri umani è impegnativo perché i ricercatori non possono osservare direttamente il processo, ha osservato.

Il

cancro del colon-retto è un buon modello per studiare i cambiamenti genetici nei tumori umani nel tempo perché i cambiamenti genetici che avviano lo sviluppo del cancro del colon-retto, noti come mutazioni driver, sono ben noti, hanno scritto la dottoressa Curtis e i suoi coautori.

Per ottenere informazioni sui cambiamenti genetici coinvolti nelle metastasi, il team ha prima confrontato i modelli di mutazioni genetiche tra i tumori primari di 21 pazienti con carcinoma colorettale metastatico e tumori metastatici nel fegato o nel cervello degli stessi pazienti.

I ricercatori hanno utilizzato i modelli di mutazione per creare un "albero genealogico" che mostra la correlazione genetica tra il tumore primario e il tumore metastatico per ciascun paziente, ha spiegato il dottor Curtis. In 17 dei 21 pazienti (circa l'80%), il tumore primario sembrava dare origine al tumore metastatico molto presto nel processo patologico. 

In questi 17 pazienti, il team ha trovato poche mutazioni driver che erano uniche per le metastasi. "Piuttosto, le mutazioni driver trovate nei tumori metastatici erano già presenti nel tumore primario", ha detto il dottor Curtis. Inoltre, la maggior parte di queste mutazioni erano presenti in diverse regioni del tumore primario e nella maggior parte delle cellule, suggerendo che si sono manifestate precocemente durante lo sviluppo del tumore.

Questi risultati hanno suggerito che la maggior parte dei metastatici del colon-retto I tumori sono avviati da una singola cellula, o da un piccolo gruppo di cellule geneticamente simili, che si staccano dal tumore originale all'inizio del suo sviluppo, hanno scritto gli autori.

Il fatto che i tumori primari e metastatici avessero molte delle stesse mutazioni driver "suggerisce che c'è una sovrapposizione tra i driver necessari per l'inizio del tumore e i driver delle metastasi", ha detto la dottoressa Curtis.

"Questa è un'osservazione importante, perché i driver delle metastasi sono stati sfuggenti", ha continuato. E identificare le mutazioni che alimentano le metastasi potrebbe facilitare lo sviluppo di terapie che mirano ed eliminano le cellule metastatiche.

Alcuni tumori del colon-retto sono nati per essere cattivi

Per avere una migliore comprensione dei tempi delle metastasi, il team ha sviluppato un modello computerizzato per simulare l'evoluzione di milioni di tumori virtuali in diverse condizioni. 

"Abbiamo quindi potuto confrontare i dati simulati con quelli osservati dati dei pazienti utilizzando varie tecniche statistiche", ha spiegato il dottor Curtis.

I dati di modellazione hanno indicato che le metastasi iniziano molto presto durante lo sviluppo del tumore, quando il tumore primario è più piccolo della punta di una matita appuntita.

In altre parole, ha detto il dottor Curtis, alcuni tumori possono essere "nati per essere cattivi".

Il team ha poi studiato se i risultati del loro piccolo set di campioni accoppiati di tumori primari e metastatici dei pazienti potessero essere estesi a un numero maggiore di pazienti.

Hanno analizzato i dati pubblicamente disponibili di 938 persone con carcinoma colorettale metastatico e 1.813 persone con carcinoma colorettale non metastatico in stadio iniziale le cui storie mediche erano note. I tumori primari di questi pazienti erano stati profilati per identificare i cambiamenti genetici nei geni noti associati al cancro.

Questa analisi ha dimostrato che alcuni cambiamenti genetici tendono a verificarsi insieme e che specifiche combinazioni di tre Le mutazioni a cinque erano più comuni nei pazienti con cancro metastatico rispetto a quelli con malattia non metastatica, suggerendo che combinazioni specifiche di cambiamenti genetici precoci conferiscono il potenziale di diffusione delle cellule tumorali.

"Questi cambiamenti genetici sono presenti in ogni cellula del tumore e stanno avvenendo abbastanza presto, il che suggerisce che potrebbero essere utilizzati come marcatori per identificare i pazienti a più alto rischio di metastasi", ha detto la dottoressa Curtis. 

Se confermate in studi futuri, queste informazioni potrebbero potenzialmente essere utilizzate per guidare le decisioni terapeutiche, ha detto.

"I nostri risultati evidenziano la necessità di una diagnosi precoce del cancro, ", ha detto il dottor Curtis.

I ricercatori sul cancro stanno già esplorando metodi non invasivi che potrebbero rilevare il cancro in una fase precoce analizzando le cellule tumorali, o pezzi di DNA provenienti da cellule tumorali, che sono sfuggiti dal tumore originale e si trovano in il sangue.

Questo approccio, spesso chiamato biopsia liquida, potrebbe aiutare i medici a identificare i pazienti a rischio di metastasi e trattarli con chemioterapia o terapie mirate, se disponibili, per cercare di eliminare le cellule metastatiche che si sono diffuse nel corpo prima dell'intervento chirurgico, ha detto il dottor Boudreau.

"Questa è una ricerca in fase iniziale, ma ci dà la prima prova quantitativa che le metastasi possono verificarsi estremamente presto. fornendo anche indizi su come identificare gli individui che sono a rischio di metastasi", ha detto il dottor Curtis.

Prima che i nuovi risultati possano essere utilizzati per guidare la cura del paziente, i ricercatori "dovranno esaminare un gruppo molto più ampio di pazienti, per vedere quanto siano coerenti i loro risultati", ha detto il dottor Boudreau. 

In effetti, ha detto il dottor Curtis, il suo team prevede di estendere la loro analisi a più pazienti. Il compito più grande, ha detto, sarà quello di seguire i pazienti con carcinoma colorettale in stadio iniziale e indagare "Se queste specifiche combinazioni di mutazioni sono effettivamente predittive della progressione della malattia. E poi, se questo è vero, avremo una logica per andare avanti con gli studi clinici".

Il team sta anche applicando il loro nuovo modello computazionale ad altri tipi di tumore, come il cancro ai polmoni e al seno, ha detto.

Infine, ha osservato il dottor Curtis, sarà anche importante "sapere cos'è la normalità" tra le persone di diverse etnie, generi e gruppi di età e in quelle con varie malattie o condizioni concomitanti, in modo che i medici possano distinguere i cambiamenti genetici innocui da quelli associati alle metastasi.